Descripcion de Xeristar
http://www.psicofarmacos.info/?contenido=antidepresivos&farma=cymbalta-duxetin-xeristar
CLASIFICACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS
- Tricíclicos
- Heterocíclicos
- IMAOS
- RIMA
- Serotonina
- Inhibición Transportador
- Farmacocinética
- Farmacodinamia
- Metabolismo
Nombre: Duloxetina
Nombre Comercial: Cymbalta, Duxetin, Xeristar
Foto:
Fórmula:
Información: Advertencia daño hepático, hepatitis e ictericia
http://es.wikipedia.org/wiki/Duloxetina
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/antidepresivos/duloxetina.htm
http://www.cofaer.org.ar/vernoticia.php
Fármaco consultado 9302 veces
Tricíclicos o Clásicos (ADT) en inglés (TCA)
Antidepresivos Tricíclicos:
Estructura y Farmacodinamia
Los antidepresivos tricíclicos clásicos estan constituidos por un
anillo central con siete elementos y un nitrógeno terminal que contiene
tres elementos (aminas terciarias). El mecanismo de acción de los ADT
todavía es incierto. Clásicamente, se pensó que los ADT ejercían su
acción al inhibir la recaptación de monoaminas hacia el terminal
presináptico, con lo cual aumentaban su concentración en la sinapsis
(basado en la teoría monoaminérgica de las depresiones). Mientras que
las acciones bioquímicas de los antidepresivos ocurren casi
inmediatamente tras su administración, su efecto terapéutico no se
aprecia hasta que no han transcurrido 2-4 semanas de tratamiento. Este
tiempo de latencia podría explicarse por la reciente teoría
receptológica (más aceptada en la actualidad), que indica que la
administración continuada de antidepresivos produce una
hiposensibilización de receptores beta postsinápticos y alfa-2
presinápticos, una hipersensibilidad de los alfa-1 presinápticos y una
posible subsensibilidad de los receptores serotoninérgicos.
Tampoco se debe olvidar que los antidepresivos cíclicos tienen un buen grado de toxicidad.
Teoría y acción de los antidepresivos
Aunque los IMAO, antidepresivos tricíclicos y los ISRS aumentan los
niveles de serotonina, otros impiden a la serotonina la unión a los
receptores 5-HT 2A, lo que sugiere que es demasiado simplista decir que
la serotonina es una hormona de la felicidad. De hecho, cuando los
antidepresivos antiguos se acumulan en el torrente sanguíneo y el nivel
de serotonina es mayor, es común que el paciente se siente peor durante
las primeras semanas de tratamiento.
Una explicación de esto es que los receptores 5-HT2A han evolucionado
como una señal de saturación (personas que utilizan antagonistas de
5-HT 2A a menudo tienen aumento de peso), induce a los animales para
detener la búsqueda de alimentos, un compañero, etc, y para empezar a
buscar a los depredadores. En una situación de amenaza es beneficioso
para el animal no sentir hambre, incluso si tiene que comer. La
estimulación de los receptores 5-HT2A lo va a lograr. Pero si la amenaza
es de larga duración el animal necesita empezar a comer y aparearse de
nuevo - el hecho de que sobrevive muestra que la amenaza no era tan
peligroso como el animal siente. Así que el número de receptores 5-HT2A
disminuye a través de un proceso conocido como regulación a la baja
(downregulation) y el animal vuelve a su comportamiento normal. Esto
sugiere que hay dos maneras de aliviar la ansiedad en los seres humanos
con fármacos serotoninérgicos: al bloquear la estimulación de los
receptores 5-HT 2A o por sobreestimulación hasta que disminuyan a través
de la tolerancia.
La estimulación o el bloqueo de diversos receptores en una neurona
afecta a su expresión genética. Los resultados recientes han demostrado
esa neurogénesis, y por lo tanto, los cambios en la morfogénesis del
cerebro, median los efectos de los fármacos antidepresivos. [61]
Otra hipótesis es que los antidepresivos pueden tener algunos efectos
a largo plazo debido a la promoción de la neurogénesis en el hipocampo,
un efecto que se encuentra en los ratones. [62] [63] La investigación
de otros animales sugiere que los antidepresivos pueden afectar la
expresión de genes en las células cerebrales, influyendo en los "genes
reloj". [64]
Otras investigaciones sugieren que la aparición tardía de efectos
clínicos de los antidepresivos indica la participación de cambios de
adaptación por los efectos antidepresivos. Estudios realizados en
roedores han mostrado regulación al alza (upregulation) del 3,
5-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), inducido por diferentes tipos
de tratamiento crónico, pero no del tratamiento antidepresivo agudo,
como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina,
los inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos,
litio y terapia electroconvulsiva. AMPc es sintetizado a partir de
adenosina 5-trifosfato (ATP) por la adenilato ciclasa y se metaboliza
por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs). [65] Los datos
también sugieren que los antidepresivos son capaces de modular la
plasticidad neural en la administración a largo plazo [66].
Una teoría sobre la causa de la depresión es que se caracteriza por
un eje hiperactivo hipotalámico-pituitario-adrenal (eje HPA) que se
asemeja a la neuro-endocrina (cortisol) como respuesta al estrés. Estas
alteraciones del eje HPA participan en el desarrollo de síntomas
depresivos, y los antidepresivos sirven para regular la función del eje
HPA. [67]
***
Anti-inflamatorios e inmunomodulación
Estudios recientes muestran que procesos de citoquinas
pro-inflamatorios, tienen lugar durante la depresión clínica, la manía y
el trastorno bipolar, y es posible que los síntomas de estas afecciones
son atenuados por el efecto farmacológico de los antidepresivos sobre
el sistema inmunitario. [72] [73] [74] [75] [76]
Los estudios también muestran que la secreción crónica de las
hormonas del estrés como consecuencia de la enfermedad, incluyendo
infecciones somáticas o síndromes autoinmunes, pueden reducir el efecto
de los neurotransmisores y otros receptores en el cerebro a través de
reacciones pro-inflamatorias mediadas por citoquinas, lo cual lleva a la
desregulación de neurohormonas. [75] ISRS, IRSN y antidepresivos
tricíclicos actúan sobre la serotonina, la noradrenalina y receptores de
la dopamina se han demostrado ser inmunomoduladores y antiinflamatorios
contra los procesos de las citoquinas pro-inflamatorias,
específicamente en la regulación de la interferón-gamma (IFN-gamma) y La
interleucina-10 (IL-10), así como el TNF-alfa y la interleucina-6
(IL-6). Los antidepresivos también han demostrado suprimir la regulación
al alza TH1. [77] [78] [79] [80] [81]
Los antidepresivos, específicamente los ATC y los IRSN (o una
combinación de ISRS-NRI), también han mostrado propiedades analgésicas.
[82] [83]
Estos estudios justifican una investigación de los antidepresivos
para el uso en enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas, y que un
enfoque psico-neuroinmunológico puede ser necesario para la
farmacoterapia óptima. [84] los antidepresivos futuros pueden centrarse
específicamente en el sistema inmunológico ya sea por bloqueo de las
acciones de citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la producción
de citoquinas antiinflamatorias. [85]
Fuente:http://en.wikipedia.org/wiki/Antidepressants
· Bloquean la recaptación de aminas
neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas
como serotonina y noradrenalina); pero después de un tratamiento
prolongado, las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a
la normalidad y se producen una disminución en la sensibilidad y el
número de receptores a1, a2, b y 5-HT2 (Potter, 1984) .
· Bloquean los receptores muscarínicos (M1),
histaminérgicos (H1 más que H2), a1-adrenérgicos y dopaminérgicos (D2)
responsables de los efectos adversos : constipación, visión borrosa y
boca seca (M1) ; ganancia de peso y somnolencia (H1) ; mareo,
hipotensión y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2)
(Richelson, 1982) (ver sección de efectos adversos más adelante).
· Inhiben los canales de sodio y la propagación
del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces más
elevadas que las terapéuticas). A este efecto se le atribuyen las
arritmias cardíacas potencialmente fatales, al igual que sus efectos
analgésicos en neuropatías periféricas (Halper & Mann, 1988 ; Stahl,
1998). La magnitud de los trastornos de conducción depende de la
concentración del ADT a nivel plasmático y en el músculo cardíaco (Petit
et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardíaca, particularmente
alteraciones de la conducción, pueden beneficiarse de un esquema de
dosificación con varias tomas al día para disminuir la magnitud de la
Cmáx. y las consecuencias a nivel cardíaco (Preskorn, 1993).
http://psicofarmacologia.info/antidepresivos.html
EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD
La mayoría de efectos secundarios de los tricíclicos se deben a su
acción farmacológica anticolinérgica, antihistamínica y antiadrenérgica.
Los antidepresivos de segunda generación tienen menos efectos
anticolinérgicos y cardiotóxicos, por lo que son mejor tolerados, aunque
tampoco están exentos de efectos adversos, así la maprotilina puede
provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguíneas con la
mianserina, eyaculación dolorosa y efectos extrapiramidales con la
amoxapina y priapismo e irritabilidad cardíaca con la trazodona.
HETEROCÍCLICOS
Heterocíclicos:
Algunos agentes heterocíciclos, como la maprotilina, o bicíclicos,
como la mianserina, aparecieron años después de los primeros
tricíclicos, y presentan un efecto anticolinérgico más débil, aunque su
mecanismo de acción y características generales son similares a las de
los tricíclicos clásicos
ANTIDEPRESIVOS HETEROCICLICOS
CLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUIMICA
Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricíclicos (ADT)
se basaban en su efecto clínico, actualmente se pueden clasificar los
antidepresivos heterocíclicos en: Típicos y atípicos, según si sus
características químicas son similares o no a las de los antidepresivos
clásicos, y De 1.ª y 2.ª generación, incluyéndose entre estos últimos
aquellos introducidos en los últimos años, sin estructura tricíclica
(aminas secundarias), con selectividad de acción sobre sistemas
monoaminérgicos y con menores efectos secundarios anticolinérgicos y
cardiotóxicos.
Efectos secundarios de los heterocíclicos
Anticolinérgicos: Boca seca, estreñimiento,
visión borrosa, exacerbación de glaucoma de ángulo estrecho, retención
urinaria, alteraciones cognitivas, taquicardia, empeoramiento de
discinesias tardías.
Antihistamínicos: Sedación, caídas, alteración cognitiva, estados confusionales.
Antiadrenérgicos: Hipotensión postural,
vértigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculación,
priapismo asociado al uso de trazodona).
Antiserotoninérgicos: Aumento de peso, mayor apetencia por los dulces.
Otros: Arritmias cardíacas por efecto
quinidin-like. Temblor, sudoración, mioclonias, convulsiones, síndrome
de secreción inadecuada de ADH.
La intoxicación aguda por sobredosis de tricíclicos y
tetracíclicos es muy grave. El cuadro clínico comienza con efectos
anticolinérgicos pasando a arritmias cardíacas, hipotensión,
alteraciones neurológicas (agitación, delirium, rigidez muscular,
síntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y depresión
respiratoria. El tratamiento consiste en lavado gástrico, carbón
activado y medidas de sostén. No se recomienda el uso sistemático de
fisostigmina para revertir los síntomas anticolinérgicos.
Fuentes:
- http://es.wikipedia.org/wiki/Antidepresivo_tric%C3%ADclico
- http://www.revistahph.sld.cu/hph0109/hph01809.html
- http://es.wikipedia.org/wiki/Antidepresivo
- http://tratado.uninet.edu/c100301.html
- http://sanliz.com/
Antidepresivos Psicolépticos:
Asociación de antidepresivos con psicolépticos, antipsicóticos o ansiolíticos
Antidepresivos + antipsicóticos:
Antidepresivos + ansiolíticos:
Precursores de la Serotonina:
Precursor fisiológico de la serotonina. El oxitriptan
(L-5-hidroxitriptófano) se transforma en serotonina tras atravesar la
barrera hematoencefálica, aumentando de esta forma los niveles
cerebrales de serotonina.
IMAOS en inglés MAOI
Una vez liberada una catecolamina, el principal
mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación
participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar
al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este
fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad
inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste claramente en
una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor
terapéutico de los antidepresivos tricíclicos. La acción enzimática,
aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una
parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas
enzimáticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y
catecol-oxi-metil-transferasa (COMT).
Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el
grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así, la
inhibición específica de los sistemas enzimáticos, principalmente de la
MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como
la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros.
Lógicamente, su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la
potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos
secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión,
han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación
de IMAOS de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto
enzimático como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que
reconduce el uso clínico de estos antidepresivos.
Sinapsis noradregérgica. La norepinefrina
(noradrenalina) activa la neurona postsináptica y después, la COMT
(catecoloximetiltransferasa) transforma la norepinefrina en
normetanefrina. Además es recaptada por la neurona presináptica. Cuando
se libera la Norepinefrina: Actúa sobre el receptor postsináptico. Actúa
sobre el receptor presináptico (ponen en marcha un mecanismo feed-back
negativo y frena la liberación de nueva norepinefrina). La COMT
degradaría la norepinefrina. La MAO (monoaminooxidasa) rompe la
norepinefrina que se libera en las vesículas presinápticas. Cuando se
libera hay más norepinefrina. Los inhibidores de MAO son los IMAO.
Fuente: http://www.javeriana.edu.co/Facultades/programneuro.htm
La monoamiooxidasa ( MAO)
Es una enzima distribuida por todo el cuerpo, en el interior de las células, cuya función es inactivar aminas.
Hay dos formas principales de MAO, la MAO-A que destruye la
noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad por esas dos
sustancias.
Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina.
Los IMAOs inhiben la acción catalizadora de la MAO. Conviene
aclarar quela mayoría de los IMAOs se les llama irreversibles porque
ejercen una acción inhibitoria duradera ( de unas dos semanas ) sobre la
MAO.
Estos fármacos son tan efectivos como los cíclicos para el
tratamiento de la depresión mayor. Su uso se ve complicado
fundamentalmente por la interacción con la tiramina, una sustancia
presente en una larga lista de alimentos.
Los IMAOs se deben considerar de primera elección en la depresión con una marcada ansiedad
Farmacodinamia
La acción de estos fármacos se produce por inhibición de la MAO a
nivel mitocondrial, lo cual provoca un aumento de neurotransmisores en
el espacio sináptico. Mientras los efectos bioquímicos ocurren a los
pocos días de iniciado el tratamiento, el efecto terapéutico se demora
entre 10 y 14 días, coincidiendo con la hiposensibilización de
receptores beta postsinápticos y alfa-2 post y presinápticos.
El máximo efecto antidepresivo requiere una inhibición mayor o
igual al 80% de la MAO plaquetaria, que se usa como marcador de la
actividad de la MAO cerebral.
IMAO:
(Inhibidores de la Monoaminoxidasa A y B)
IMAO-B:
(Inhibidor de la Monoaminoxidasa B)
Ver Antiparkinsonianos
La inhibición de la destrucción de neurotransmisor,
por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada
monoaminooxidasa, que interviene con un papel primordial en la
desintegración de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí
las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa)
La utilización de los IMAO se ha mantenido muy
restringida porque su efecto clínico es inconstante y difícil de
controlar y además porque su administración encierra ciertos riesgos,
que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos
productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, café) y con diversos
fármacos antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad puede
aparecer el "efecto queso", en forma de una crisis aguda de hipertensión
arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulación de
tiramina. Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra
familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas
para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos.
Los nuevos fármacos IMAO actúan sólo sobre una
fracción de la enzima MAO, por lo que se hallan libres del riesgo de
provocar una crisis hipertensora. Pero la eficacia ha descendido en
ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Los
neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos son la
noradrenalina o norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la
noradrenalina), la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la
acetilcolina (ACH). Recordemos que la hiperactividad colinérgica se
asocia con la depresión endógena y que la administración de agonistas
(estimulantes) colinérgicos implica la aparición de sintomatología
depresiva. Sobre la acetilcolina ejercen una acción antagónica
importante varios antidepresivos clásicos, los denominados
antidepresivos tricíclicos, mediante el bloqueo de los receptores
postsinápticos colinérgicos muscarínicos. Esta acción representa a la
vez un factor terapéutico, que permite a estos productos lograr efectos
especialmente eficaces frente a las depresiones más rebeldes, y una
desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca
seca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina).
RIMA:
(Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO A)
Los RIMA son antidepresivos cuyo mecanismo de acción consiste en
inhibir la enzima MAO de tipo A. A diferencia de los IMAO clásicos, la
inhibición se ejerce sólo sobre la MAO tipo A y, además, la inhibición
de la enzima es reversible, con lo que se reducen de forma importante
los riesgos de interacción con otros fármacos o con alimentos ricos en
tiramina. Tampoco es necesario mantener un intervalo sin tratamiento si
se decide cambiar un RIMA por un tricíclico o un ISRS, o viceversa.
Efectos adversos de los IMAOS
Sobre el Sistema Nervioso.
Excitabilidad. Agitación. Vértigo. Disartria. Psicosis tóxica (en ancianos o patología orgánica cerebral).
Hipertonía muscular. Hiperreflexia. Temblores. Mioclonias. Neuropatías periféricas (mejoran con la administracion de vit B6).
Sobre el SN vegetativo.
Aumento de apetito.Aumento de peso. Disminución de la libido.
Impotencia. Hipotensión ortostática. Crisis hipertensivas (por
transgresiones dietéticas o farmacológicas).
Sobre el sistema digestivo.
Hepatotoxicidad (más evidente en acetiladores lentos). Irritación gástrica.
Otros.
Crisis hipertérmicas (por interacción medicamentosa). Alteraciones hematológicas. Reacciones cutáneas. Edemas maleolares.
Interaciones dietéticas de los IMAO
Bebidas alcohólicas (en especial cerveza y vino tinto). Habas.
Quesos fermentados. Hígado. Conservas (especialmente escabeches,
ahumados y adobos). Arenques y caviar. Paté de hígado y foi-gras.
Embutidos fermentados. Plátanos. Chocolate. Concentrados de carne.
Yogurt Café, té. Carne de caza. Frutos secos.
Fuente:http://sanliz.com/
GRÁFICO: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA
Como su nombre indica, los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) ejercen su acción antidepresiva
inhibiendo la recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica,
con lo que aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en la
hendidura sináptica.
En la síntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en un
proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la
Triptofano-hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptofano en
5-hidroxitriptofano; y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el
compuesto anterior en Serotonina. La biodegradación de la Serotonina, se
lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura
sináptica,, dando origen a su principal metabolito inactivo, el äcido
5-hidroxi-indolacético, por la acción enzimática de la MAO. Una vía
alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología de las
psicosis, es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina y sus
derivados; la cual, en casos patológicos, puede llevar a acumulación de
compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o
hipodesmetilación, de fundamental importancia en la sintomatología
psicótica. Otro metabolito de importancia es el Ácido 5-OH-3-metilindol,
producto de la metilación del ácido 5-hidroxi-indolacético, cuya
aparición en niveles significativos podría correlacionarse con
sintomatología de base epiléptica.
La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo
indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un
protón del pH fisiológico, hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica.
Como tal, no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. Así, su
descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que la
5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observación casi
simultanea de que la droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico
(LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún cuando la
respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó
la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene
importantes efectos conductuales.
No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las
plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del plasma por un
mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de
plaquetas. El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte
facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro.
Otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son
transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero.
Fuente: http://www.javeriana.edu.co
¿Cómo se produce la transmisión nerviosa serotoninérgica?
Trece de los catorce receptores de serotonina, al igual que los receptores de dopamina, están ligados a proteínas G).
Y como todos los receptores de este tipo comparten la misma estructura,
contando con 7 dominios proteínicos transmembrana, una terminación
amínica extracelular y una terminación carboxilo intracelular.
http://www.monografias.com/trabajos11/protegr/protegr.shtml
El único receptor con estructura diferente es el 5HT3 que está
ligado a un canal iónico no selectivo para sodio y potasio. Los
receptores 5HT3 se localizan en el sistema nervioso central y
periférico, teniendo mayores concentraciones en el área postrema, la
corteza frontal y el hipocampo. Se cree que su papel en el tratamiento
con antipsicóticos atípicos está dado por modulación de la liberación de
dopamina, acetilcolina y GABA (del inglés, g-Aminobutyric acid).
La familia de receptores 5HT1 consta de 5 diferentes subtipos: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F.
Los receptores 5HT1A están implicados en la generación de
ansiedad, la buspirona, que es un agonista parcial, tiene propiedades
ansiolíticas. Se encuentran principalmente en estructuras límbicas como
el hipocampo, área septal, tálamo, y en el rafé dorsal donde actúan como
autorreceptores.
Los receptores 5HT1D se encuentran ampliamente distribuidos
a través del encéfalo, están ligados a una proteína G inhibitoria.
Estos receptores son el lugar de acción de múltiples fármacos como
sumatriptán, yohimbina y algunos antipsicóticos atípicos como clozapina y
ziprasidona. Su importancia clínica no es clara aún, se cree que juegan
un rol importante en la génesis de ansiedad y síntomas depresivos.
La familia de receptores 5HT2 está conformada por 3 subtipos de receptores ligados a proteína Gq, que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositol.
Un fosfoinosítido, inositol fosfato o simplemente inosítido, es
un fosfolípido que contiene en su estructura uno o más inositoles
modificados por adición de uno o más grupos fosfato. Poseen especial
relevancia en biología celular puesto que actúan como segundos
mensajeros en la transducción de señal de las células. Los
fosfoinosítidos más importantes son los del grupo fosfatidilinositol
bifosfato.
Cuando determinados ligandos se unen a receptores de la membrana,
el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato es escindido por una fosfatidasa en
inositol 1,4,5-trifosfato que provoca la liberación de Ca2+, y 1,2-diacilglicerol que activa la proteína quinasa C.El fosfatidilinositol 3,5-bifosfato (PI(3,5)P2
es uno de los componentes fosfolipídicos de la membrana celular asi
como de la membrana de organelos intracelulares, aunque se encuentra en
muy bajos niveles. Es una molécula que participa en la comunicación
celular promoviendo cambios dentro de la célula. La producción de
PI(3,5)P2 en las membranas celulares internas por la cinasa lipídica
PIKyve hace que se recluten proteínas de importancia para la regulación
del tráfico de señales intracelulares. Se ha sugerido para fines de 2007
que la PI(3,5)P2 desempeñe un papel importante en la supervivencia de
neuronas, siendo que la reducción de sus concentraciones causa
neurodegeneración del cerebro.[1] Puede que esté asociado en la
formación de vacuolas intracelulares.
Los receptores 5HT2A se han implicado en la producción de
síntomas positivos de la esquizofrenia ante la observación de los
síntomas psicóticos generados por moléculas agonistas como el ácido
lisérgico, y la eficacia antipsicótica de antagonistas de gran afinidad
como la clozapina, la risperidona y la olanzapina Se cree su bloqueo no
solamente ejerce un efecto antipsicótico, sino que también media la
disminución de efectos secundarios del bloqueo de dopamina. Estos
receptores se ubican principalmente en la corteza, el hipotálamo, y el
hipocampo.
Los receptores 5HT2c parecen jugar un rol importante en le
génesis de la esquizofrenia, pues la administración de fármacos
agonistas agrava la sintomatología de los pacientes esquizofrénicos.
Muchos antipsicóticos atípicos bloquean estos receptores, pero no se ha
demostrado relación entre está interacción y las características de
atipicidad.
Los receptores 5HT4, 5HT6 y 5HT7
están ligados a una proteína G estimulante (Gs). Varios fármacos
antipsicóticos se unen a receptores 5HT6 y 5HT7, pero no está claro su
mecanismo de acción, se cree que el bloqueo de receptores 5HT6 produce
mejoría de los déficits de memoria y ansiedad, mientras los 5HT7 están
asociados a problemas afectivos y de aprendizaje.
Fuentes:
- http://www.cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3b.htm
- http://www.alcmeon.com.ar/5/20/a20_03.htm (recomendable)
Figura 2. Los circuitos noradrenérgicos nacen en el locus coeruleus
y terminan en diferentes estructuras cerebrales. Desde el punto de
vista molecular, se reconocen varios receptores presinápticos y
post-sinápticos, así como mecanismos de recaptación activa y
metabolismo enzimático. Los sistemas serotoninérgicos originados
en el núcleo dorsal del rafé presenta una organización similar
Las neuronas del locus coeruleus
(ubicado en la región dorsolateral del puente) sintetizan noradrenalina y
envían proyecciones ascendentes hacia la corteza prefrontal, la
amígdala cerebral, el hipocampo, el tálamo y el hipotálamo, estructuras
que participan en la modulación del afecto.
Desde el punto de vista molecular, la respuesta es mediada por
receptores post-sinápticos ß1, presentes en regiones circunscritas del
cerebro. En la terminal presináptica está localizado el receptor a2, que
forma un sistema de retroalimentación negativo y detiene la liberación
de noradrenalina cuando hay un exceso de la misma en la sinapsis.
Por su parte, los transportadores específicos de membrana (encargados
de los fenómenos de recaptación selectiva) y las enzimas COMT (catecol
ortometil transferasa) y MAO-A (monoamino oxidasa A), constituyen
importantes mecanismos de control que previenen la estimulación
noradrenérgica excesiva.
Serotonina, por su parte, es producida por células ubicadas en el
núcleo dorsal del rafé, las cuales envían fibras ascendentes que hacen
contacto con neuronas de la corteza prefrontal, el hipocampo, la
amígdala cerebral, el tálamo y el hipotálamo.
Su actividad biológica es mediada en gran parte por receptores 5-HT2A
post-sinápticos, mientras que los 5-HT1A funcionan como autorreceptores
inhibidores localizados en la terminal presináptica. Como sucede con los
circuitos de noradrenalina, existen procesos de recaptación mediados
por transportadores específicos y degradación enzimática por medio de
MAO-A.
Según los modelos actuales, en los pacientes
deprimidos ocurre una disminución notable en la concentración de
noradrenalina y serotonina, con pérdida de función de los receptores
post-sinápticos. En etapas iniciales, aparecen fenómenos de
compensación, que incluyen menor actividad de los autorreceptores
inhibidores (lo cual favorece la liberación de neurotransmisores) e
hipersensibilidad de los receptores post-sinápticos (que les permite
responder aún con bajos niveles de neurotransmisor). Sin embargo, con el
tiempo tales mecanismos se agotan y aparecen las manifestaciones
clínicas.
MECANISMOS CELULARES DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Fármacos con actividad serotoninérgica |
MECANISMOS DE ACCION |
FARMACOS SEROTONINERGICOS |
Incremento en la síntesis de serotonina |
L-Triptófano |
Disminución del metabolismo |
IMAO A-Fenelzina, Tranilcipromina
IMAO B-Selegilina |
Incremento de la liberación de serotonina |
Anfetamina Cocaina Fenfluramina Reserpina |
Incremento de la recaptación de serotonina
|
Antidepresivos tricíclicos ( Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Nortriptilina, ...)
ISRS ( Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram)
Otros. Anfetamina, Cocaina, Dextrometorfan, meperidina |
Agonistas de receptores de serotonina |
Buspirona, LSD, Sumatriptan |
Incremento dela actividad serotoninégica |
Litio |
Agonistas dopaminérgicos |
Amantidina, Bromocriptina, Levodopa |
CLASIFICACIÓN POR INHIBICIÓN DE TRANSPORTADOR
(no por estructura química)
ISRS en inglés SSRI:
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
Farmacodinamia
Se trata de la primera clase de fármacos psicotropos de
diseño y cuya estrategia estaba orientada a sintetizar una serie de
moléculas que presentaran alta afinidad por la bomba de recaptación de
la serotonina, y baja afinidad por los múltiples neurorreceptores que se
suponía que eran responsables de muchos de los efectos adversos de los
ATC.
los fármacos de este grupo son estructuralmente muy diversos, lo que determina una farmacocinética muy variada.
Los ISRS presentan una reducida solubilidad en agua, por
ello precisan de la unión a proteínas plasmáticas para ser distribuidos.
La unión a proteínas plasmáticases especialmente elevada para tres de
ellos: la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, con valores
superiores al 90% en todas ellas, mientras que la fijación de la
fluvoxamina y ,especialmente, del citalopram es notoriamente inferior.
A pesar de la elevada fijación, los ISRS se distribuyen
rápidamente en todos los tejidos por lo que las concentraciones
plasmáticas resultan reducidas, siendo su volumen de distribución muy
elevado.
Los ISRS son poco solubles en agua por lo que para ser
eliminados precisan de un proceso metabólico hepático a traves del
sistema microsomial .
Se trata de fármacos que bloquean la recaptación de un neurotrasmisor, la serotonina.
Actualmente, muchos especialistas los prefieren a cualquier otro antidepresivo de los demás grupos.
IRD en inglés DRI:
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina
IRNE o IRNA en inglés NRI:
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina
IRSN, en inglés SNRI: Duloxetina
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina
IRND, en inglés NDRI:
Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina
Nuevos Atípicos:
Afinidad a receptores presinápticos de la serotonina y/o noradrenalina, algunos inhiben también receptores serotoninérgicos
En algunos de ellos como la mirtazapina, también
inhiben la recaptación de Noredrenalina además de la Serotonina por
inhibir el receptor presináptico de ambos neurotransmisores y produce el
bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3
Del bloqueo o desensibilización del receptor presináptico o receptor
inhibidor, llamado así porque inhibe la liberación de la sustancia
neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentración en
la sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque, afincado en
el cuerpo de la neurona presináptica y en sus dendritas, ejerce una
acción autorreguladora sobre la liberación del neurotransmisor, y
receptor somatodendrítico, por razón de su localización (cuerpo de las
neuronas y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se distingue
por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina
mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más modernos,
la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una acción
bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la
noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberación
de ambos neurotransmisores
Super Atípicos:
Actúan sobre otros receptores o diferente mecanismo antidepresivo
Los antidepresivos más utilizados son los que actúan
a través de la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor, con
lo que consiguen prolongar la actuación de este sobre el receptor
postsináptico. Por ello, la clasificación que se atiene al efecto
neuroquímico se centra en los medicamentos que actúan a través de la
inhibición de la recaptación.
Por tanto, según nos muestra, con arreglo al efecto
sobre los neurotransmisores se distribuyen los antidepresivos en siete
grupos. Precisemos que el antidepresivo atípico por antonomasia, la
mirtazapina, un derivado de la mianserina, que ya apuntaba las mismas
acciones, es un agonista noradrenérgico y serotoninérgico, cuya acción
se verifica sobre ambos sistemas mediante la inhibición de los
autorreceptores respectivos, y como al mismo tiempo produce el bloqueo
de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3 se agrega aquí la
ventaja de evitar los efectos adversos originados por la estimulación de
estos receptores: inquietud, irritabilidad, ansiedad, náuseas y
disfunción sexual. Debido a su efecto antihistamínico, a causa del
bloqueo de los receptores histamínicos H1 o H2, la mirtazapina produce
sedación y favorece la instauración del sueño y alguna vez aumento de
peso, efecto compartido con otros antidepresivos como el doxepín, la
maprotilina y la amitriptilina. De los efectos secundarios indeseables
producidos por la estimulación de los receptores 5-HT2 también se libran
el trazodone y el nefazodone por ejercer una acción bloqueante sobre
estos receptores. Una característica especial del bupropion, a causa de
su acción estimulante sobre el sistema dopaminérgico, es acompañarse de
una disminución de la tasa plasmática de prolactina.
Fuentes:
- http://caibco.ucv.ve/caibco/CAIBCO/__/archivoshtm/venlimult.htm
- http://www.biopsicologia.net/fichas/page_4676.html
- http://html.rincondelvago.com/antidepresivos.html
- http://www.uam.es/personal_pdi/psicologia/adarraga/studs/farmacologia/antidepr.htm
- http://psicofarmacologia.info/antidepresivos.html
- http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001000700016&script=sci_arttext
- http://www.medynet.com/elmedico/aula2002/tema4/depresiones7.htm
- http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num3/artic_7.htm
- http://www.monografias.com/trabajos52/psicologia-salud/psicologia-salud2.shtml
- http://www.monografias.com/trabajos12/tatas/tatas.shtml#ANTIDEPRESIV
- http://sanliz.com/ISRS
- http://sanliz.com/Noradrenalina y Serotonina
- http://sanliz.com/Dopamina y Noradrenalina
- http://sanliz.com/Noradrenalina
- http://sanliz.com/Dopamina
- http://sanliz.com/Aceleradores Serotonina
- http://Docencia/farmacologia/Clases%20feria%202003/ANTIDEPRESIVOS.doc
- http://es.brainexplorer.org/depression/Depression_Treatment.shtml
Efectos secundarios de los ISRS
Sobre el SNC: cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia, ansiedad, temblor, mareo.
Gastrointestinales: naúseas, vómitos, diarrea, anorexia, sequedad de boca.
Sexuales: anorgasmia, impotencia, retraso en la eyaculación (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina).
Piel: rash cutáneo.
En sobredosis son más seguros que los ADT, producen un cuadro de
agitación, temblor, náuseas, vómitos, taquicardia y convulsiones.
El síndrome serotoninérgico
Es un conjunto de síntomas causado por un exceso de serotonina.
Se produce por la toma de fármacos utilizados en el tratamiento de
enfermedades muy diversas, pero que tienen en común su capacidad de
aumentar la liberación de serotonina en el cerebro y en otros órganos.
También puede producirse por el uso de drogas (LSD, éxtasis y otras) y
más raramente de extractos de plantas (ginseng, hierba de San Juan,
etc.) y suplementos nutricionales (triptófano). Frecuentemente surge
cuando se utiliza más de una de estas sustancias al mismo tiempo. Los
fármacos más frecuentemente implicados son los antidepresivos y los
analgésicos opiáceos (tramadol, meperidina, etc).
También se han descrito casos con sumatriptán, valproato, litio,
selegilina, metoclopramida y otros de uso menos común. Algunos
preparados anticatarrales también han sido implicados. Estos fármacos
pueden potenciar los efectos de la serotonina, bien aumentando la
síntesis de ésta (l-triptófano), bien inhibiendo su metabolismo (IMAOs),
bien incrementando su liberación (MDMA, anfetamina, fenfluramina),
inhibiendo su captación (inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina como fluoxetina o sertralina, otros antidepresivos como
venlafaxina, y también agentes como anfetamina, meperidina,
dextrometorfano, nefazodona, etc.) o actuando directamente sobre los
receptores de serotonina (buspirona).
Es un trastorno de gravedad variable. En algunos pacientes los
síntomas son leves y transitorios pero puede ser grave. Se manifiesta
principalmente por alteraciones mentales, hiperactividad autonómica y
trastornos neuromusculares. Las alteraciones mentales pueden ser
intranquilidad, agitación, confusión, desorientación y hasta coma. Entre
los síntomas de hiperactividad autonómica destacan la fiebre,
taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis y dilatación pupilar. Los
trastornos neuromusculares más comunes son: temblores, mioclonías,
rigidez, hiperreflexia y ataxia. Habitualmente el paciente mejora
rápidamente tras suspender la medicación (la mayoría en las primeras 24
horas), pero la gravedad es muy variada y algunos precisarán ingreso en
la unidad de cuidados intensivos. La mortalidad se estima cercana al
10%.
Tratamiento
Se basa en la supresión inmediata del fármaco o los fármacos
responsables, en el control de la agitación y de la hipertermia, en el
soporte vital y en la utilización de fármacos antagonistas
serotoninérgicos, principalmente la ciproheptadina y la clorpromacina.
Fuentes: http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_serotonin%C3%A9rgico
http://www.intox.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s.htm
Cómo escoger un antidepresivo
Parámetros farmacocinéticos de los ISRS
|
Fluoxetina |
Fluvoxamina |
Paroxetina |
Sertralina |
Citalopram |
Absorción |
80% |
94% |
64% |
44% |
100% |
Tmax (horas) |
6-8 |
5 |
5 |
6-8 |
2-4 |
Vd (L/Kg) |
20-42 |
5 |
17 |
20 |
14 |
T1/2 (horas) |
48 |
15 |
10-16 |
26 |
33 |
T1/2metab. |
168 * |
-- |
-- |
62-104** |
|
Unión a prot.plas |
95 % |
77% |
94% |
99% |
50% |
* Metabolito muy activo. ** Metabolito muy poco activo
Farmacocinética de los ADT
La absorción oral de los ADT es rápida. Sólo el
50-60 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica debido a la
existencia de un importante metabolismo de primer paso hepático. Dada su
gran liposolubilidad atraviesan con facilidad la barrera
hematoencefálica y placentaria y pasan a leche materna. El volumen de
distribución es de 10-30 l/Kg para las aminas terciarias y de 20-60 l/Kg
para las secundarias. Se metabolizan en el hígado por
glucuronoconjugación. La vida media oscila entre 10 y 70 horas según los
distintos compuestos. Son necesarios entre cinco y siete días para
alcanzar niveles plasmáticos estables. Existen grandes variaciones
interindividuales en el metabolismo de estos fármacos, con considerables
diferencias en las concentraciones plasmáticas estables a dosis
idénticas. Sólo se ha descrito ventana terapeútica para la
nortriptilina.
Farmacocinética de los IMAO
Los IMAO son bien absorbidos por vía oral, no se
administran por vía parenteral. Su biodisponibilidad alcanza el 90%,
aunque disminuye en presencia de alimentos y antiácidos. El pico máximo
tras dosis única se alcanza en 1-2 horas tras su administración. Se unen
a proteínas plasmáticas en un 50%. El volumen de distribución es
variable entre los distintos fármacos. Atraviesan con facilidad la BHE y
aparecen en leche materna. La metabolización es diferente para cada
compuesto, pero en general, los derivados hidracínicos sufren un proceso
de hidrólisis tras el cual son acetilados por la acetiltransferasa
hepática. La acetilación está determinada genéticamente, pero se discute
su importancia en relación a la respuesta terapéutica.
Farmacocinética de los ISRS
En general se absorben bien tras administración oral, el 90% de
la dosis pasa a circulación general. El pico máximo en plasma se alcanza
a las 4-8 horas. La comida no interfiere con su absorción, incluso
disminuye los efectos secundarios como naúseas y diarrea; en particular
sertralina se recomienda administrarla con alimentos para asegurar
óptimos niveles hemáticos, pues éstos se incrementan con la
alimentación. Se metabolizan en hígado. La mayor diferencia entre los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es su
perfil farmacocinético, principalmente su vida media. El compuesto de
vida media más larga es la fluoxetina (2-3 días) y su metabolito activo,
la norfluoxetina (7-15 días). La desmetilsertralina es menos activa y
selectiva que la sertralina, la vida media de estos compuestos es de
alrededor de 66 y 25 horas respectivamente. La paroxetina y la
fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La vida media de paroxetina
es de 20 a 24 horas. Fluvoxamina tiene una vida media de unas 15 horas,
por lo que se recomienda fraccionar su dosis cuando se administran más
de 150 mg/día.
http://platea.pntic.mec.es/%7Ejdelucas/psicofarmacos.htm
Efecto sobre receptores de los ATC
M a-1 a-2 5-HT1 5-HT2 D2
Imipramina ++ ++ + - - -
Clomipramina ++ +++ + - - +
Desipramina + + + - - -
Amitriptilina +++ +++ ++ +- +- +-
Nortriptilina ++ ++ + +- - +-
Maprotilina + + + - - -
- Dosis de algunos Antidepresivos
- Dosis para el Trastorno de Pánico
- Bloqueo receptores de algunos Antidepresivos
- Inhibición recaptación
- Metabolismo de algunos Antidepresivos
Farmacodinamia de algunos antidepresivos afinidad a los transportadores según constante de disociación Kd, la cantidad máxima de fármaco en nM para unirse al 50% de los transportadores (menos valor más afinidad hay), y afinidad sobre receptores.
Para comparar de forma gráfica la afinidad de diferentes antidepresivos ir a --> búsqueda taxonómica de esta web.
Los valores anteriores se expresan como constantes de disociación de equilibrio Kd.
Debe tenerse en cuenta que menos es más. SERT, NET y DAT corresponden a
las capacidades de los compuestos que inhiben la recaptación de la
serotonina, la noradrenalina y la dopamina, respectivamente. Los demás
valores se corresponden con su afinidad por los receptores diferentes.
http://en.wikipedia.org/wiki/Antidepressants
http://wapedia.mobi/en/Antidepressant?t=6
Comparación de antidepresivos por selectividad de inhibición del transportador de la noradrenalina NET o serotonina SERT
Los diferentes tipos de antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina y 5-HT con diferente potencia (valor de IC50, inhibidor de la actividad al 50%, bajo condiciones definidas).
Cuanto menor sea el valor de IC50, más potente es la droga. los
antidepresivos tricíclicos de la clase aminas secundarias (ATC), como la
desipramina y la nortriptilina, son relativamente inhibidores
selectivos de la recaptación de noradrenalina. Por ejemplo, desipramina
es aproximadamente 150 veces más potente como inhibidor de la
recaptación de noradrenalina (IC50 = 2) que de la reabsorción de 5-HT
(IC50 = 300). In vitro, los ATC aminas terciarias, como la amitriptilina
y la imipramina, son ligeramente más potentes inhibidores de la
recaptación de la noradrenalina que la reabsorción de 5-HT, sin embargo,
no muestran ninguna selectividad en vivo. Como su nombre implica,
inhibidores de la recaptación de noradrenalina (INIA) y los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son inhibidores
selectivos de la recaptación de noradrenalina y 5-HT, respectivamente.
Los ISRS paroxetina inhibe la recaptación de 5-HT (IC50 = 1) cerca de 70
veces más potente que la recaptación de noradrenalina (IC50 = 70).
Aunque clasificado como un 'no selectivo' inhibidor de la recaptación,
la venlafaxina in vitro es un bloqueador más potente de la reabsorción
del 5-HT que la recaptación de noradrenalina. La mirtazapina es un
inhibidor muy débil, tanto en la noradrenalina y de la recaptación de
5-HT. Ejerce sus efectos por antagonismo α2-adrenérgicos.
Fuente: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/antidep_uptake_specific/default.aspx
Comparación de Antidepresivos según bloqueo Receptores
Los efectos secundarios producidos por muchos de los fármacos
antidepresivos se derivan de su capacidad para bloquear los receptores
colinérgicos muscarínicos, los receptores H1 de histamina y los
receptores α1-adrenérgicos. La afinidad (Ki) de un
medicamento para un receptor específico se define como la concentración
de fármaco necesaria para ocupar el 50% de los receptores disponibles,
cuanto menor sea el valor de Ki, más potente está bloqueado el receptor.
Muchos antidepresivos bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos
causan efectos secundarios como sequedad de boca, visión borrosa,
estreñimiento y retención urinaria. Los antidepresivos tricíclicos (ATC)
como una clase que bloquean estos receptores con mayor potencia que
otros tipos de antidepresivos, y todos ellos están asociados con estos
efectos secundarios, hipotensión postural se asocia con el bloqueo de
los receptores adrenérgicos α1 y este efecto se ve a menudo con los ATC
debido a su alta afinidad a estos receptores. La histamina H1 el bloqueo
de los receptores provoca sedación y somnolencia. Dada la alta afinidad
de los receptores H1 de mirtazapina no es de extrañar que muchos
pacientes al tomar este medicamento informen somnolencia y sedación.
Estos efectos secundarios no se observan frecuencia con los
transportistas selectivos de la recaptación de 5-HT, reboxetina y
venlafaxina debido a la baja afinidad a los receptores H1.
Fuente: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/antidep_receptor_spec/default.aspx
METABOLISMO DE LOS FARMACOS
EL CITOCROMO P450, SU PAPEL EN EL METABOLISMO DE LOS ISRS y LAS INTERACCIONES.
Los sistemas enzimáticos responsables de la
biotransformacion de los ISRS están situados en su mayoría en la
fracción microsomal del retículo endoplasmático liso de las células
hepáticas. La mayoría de estas reacciones oxidativas son llevadas a cabo
por una gran grupo de isoenzimas denominados Citocromos P-450. Hay que
señalar tres aspectos importantes:
a) Los enzimas se agrupan en familias y subfamilias En
humanos las más importantes son cuatro: CYP1A2, CYP2C, CYP2D y CYP3A.
Cada medicamento es metabolizado de forma preferente por enzimas de una
de dichas familias.
b) Existencia de polimorfismo genético. El
gen que regula la expresión de un determinado enzima del CIT-P450 puede
expresarse en forma de dos fenotipos: metabolizadores normales y
metabolizadores lentos. Cuando el porcentaje de una población que
expresa el fenotipo minoritario supera al 1 %, se dice que es un gen
polimórfico. Genes polimórficos han sido demostrados en varias familias
de CIT-P450, lo que implica que un % de la población eliminirá muy
lentamente el fármacos y el riesgo de toxicidad o de efectos secundarios
es mayor.
c) Inhibición e inducción enzimáticos. Determinados
medicamentos pueden actuar con inhibidores enzimáticos enlenteciendo
los procesos metabólicos de los enzimas del CIT-P450, mientras que otros
medicamentos son inductores enzimáticos, acelerando las reacciones. La
mayoría de los ISRS son inhibidores enzimáticos de diferentes familias
del CIT-P450 (tabla 2), por lo que sus interacciones potenciales de los
ISRS son muy elevadas.
EL CITOCROMO P450 HEPATICO: Polimorfismo |
Fuente: http://www.hsd.es/es/SERVICIOS/__/PSICOSESION2001/PSICO2001.htm
- Otra gráfica con más interacciones de familias de enzimas
- Inhibición P450 enzimática de los Antidepresivos
Resumen
Basándose en una reciente revisión, la presente nota aborda el tema de
la variabilidad en el metabolismo y repuesta a las drogas desde la
perspectiva de la práctica ambulatoria. El efecto clínico deseado por
los médicos al prescribir una droga solamente se produce entre el 25 al
60% de los casos, y con más efectos adversos que los deseados. La
variabilidad de la respuesta está determinada por múltiples mecanismos,
incluyendo factores genéticos, ambientales y otros relacionados con las
enfermedades. Se describe dentro de los factores metabólicos al conjunto
de enzimas denominado citococromo P450, importante responsable del
metabolismo de drogas, así como también su significancia clínica. Se
describen las drogas que en la práctica habitual son metabolizadas por
la familia del citocromo P450 y su implicancia clínica.
Botargues M. Nota Farmacológica: Variabilidad en el metabolismo
de las drogas y su importancia clínica. Evid. Actual. práct. ambul.
2005;8:112-114.
Esta nota está basada en una revisión publicada recientemente en
la revista New England Journal of Medicina1. Se destacan aquellos datos
de interés en relación con la práctica de atención ambulatoria
cotidiana.
Los médicos prescribimos drogas para lograr un efecto clínico. La
respuesta clínica es diferente entre los pacientes, lo cual nos lleva a
modificar las dosis para optimizar las respuestas. El efecto clínico
deseado se produce en un 25 a 60% de las veces, y a su vez la incidencia
de efectos adversos es mayor que la deseada (en EE.UU. se estiman más
de 2.000.000 en un año, con 100.000 muertes por drogas en ese período).
La variabilidad de la respuesta está determinada por múltiples
mecanismos, incluyendo factores genéticos, ambientales y otros
relacionados con las enfermedades. Uno de los factores del metabolismo
de las drogas más conocido y estudiado es el que se relaciona con el
citocromo P450. El mismo es un conjunto de enzimas microsomales
encargadas de la biosíntesis y metabolismo de compuestos endógenos como
esteroides lípidos y vitaminas, además de alimentos y compuestos
ambientales. Tiene la particularidad de reducir o alterar la actividad
farmacológica de muchas drogas y facilitar su eliminación. En conjunto
dan cuenta de más del 80% del metabolismo oxidativo de las drogas y de
la mitad de la eliminación global de las drogas usadas comúnmente.
¿Cómo se clasifican las enzimas del citocromo P 450?
Ejemplo CYP 2D6*1a
El número corresponde a la familia, determinada por una característica
bioquímica (similitudes en la posición del aminoácido). La letra
corresponde a una subfamilia. Luego, un número identifica a una enzima
individual dentro de la subfamilia. El asterisco * y un número y una
letra por cada se asigna a cada variante genética2.
Se han identificado 57 genes en humanos relacionados, y existen
pocas proteínas de las familias CYP 1, 2 y 3 que contribuyen al
metabolismo de las drogas.
La CYP 3A es la familia mas importante, es abundante en el
hígado y en los enterocitos del epitelio del intestino delgado, da
cuenta de casi la mitad de las enzimas del citocromo P450 y tiene la
habilidad de metabolizar una multitud de drogas químicamente no
relacionadas de casi cualquier clase de drogas. Su actividad puede
variar entre los miembros de una población dada, pero su distribución es
continua y unimodal*. Esto sugiere que múltiples genes están
involucrados en su regulación pero que los factores genéticos
individuales juegan un rol menor.
¿Qué implicancias clínicas tienen?
Luego de la administración oral de una droga, el metabolismo de primer
paso por el citocromo P450 puede reducir el porcentaje de droga que
alcanza la circulación (influyendo en la biodisponibilidad). Hasta un
40% de las drogas usadas comúnmente tienen menos del 50% de
biodisponibilidad por metabolismo de primer paso o por absorción limitada. Ver cuadro 1.
Cuadro 1 Ejemplos de drogas que se metabolizan por vía del citocromo P450, que tienen una baja biodisponibilidad y están sujetas a interacciones de primer paso hepático.
Amiodarona, amitriptilina,
aspirina, bromocriptina, codeína, ciclosporina, diclofenac, diltiazem,
imipramina, labetalol, losartan, lovastatina, simvastatina, morfina,
metoprolol, propanolol, omeprazol, espironolactona, verapamilo,
venlafaxina.
Las diferencias en el metabolismo hepático e intestinal
dan cuenta de diferentes efectos clínicos de las drogas, con la
posibilidad de producir efectos adversos. La inducción o inhibición de
la actividad de la familia CYP 3A puede aumentar o disminuir la función
de la misma (provocando una disminución y aumento de los niveles séricos
de la droga respectivamente) con un rango de variabilidad de hasta 400
veces. Esto no se traslada en forma directa al efecto clínico que
también depende de la relación entre concentración y respuesta. Si esta
variabilidad no es bien comprendida puede acarrear problemas de
dosificación e interacciones. Por ejemplo: la ciclosporina es sustrato
del citocromo P450. La dosis debe reducirse un 75% cuando se administra
conjuntamente con ketoconazol (inhibidor), siendo un efecto tan
predecible que podría ser usado para disminuir el costo del tratamiento
prolongado con el inmunosupresor. Por el contrario, la rifampicina
requiere que se aumente la dosis de ciclosporina ya que actúa como
inductor.3 En la tabla 1 se describen las drogas más usualmente
involucradas en el metabolismo del citocromo P450.
El jugo de pomelo es un buen ejemplo práctico para la clínica
habitual: un solo vaso puede inhibir la actividad de la CYP3 A ubicada
en el intestino por 24 a 48 hs, quizás sin afectar la actividad de la
CYP 3 A ubicada en el hígado y sin modificar la vida media de la droga
“interactuante”. El efecto es rápido cuando se ingiere uno o dos vasos,
pudiendo producir un pico sérico de hasta tres veces el valor habitual.
La ingesta diaria de jugo de pomelo está contraindicada en pacientes que
reciben drogas metabolizadas por esta vía (ver tabla 1). Se ha
demostrado que la asociación de la ingesta habitual de jugo de pomelo y
el bloqueante cálcico felodipina provoca mayor caída de la presión
arterial, aumento de la frecuencia cardíaca y efectos vasodilatadores
adversos (como “flushing”) que la administración de la droga con agua.
Esto no sucede con los otros bloqueantes cálcicos usados más comúnmente
como la amlodipina o el diltiazem.
http://www.foroaps.org/hitalba-pagina-articulo.php?cod_producto=1708
Fuentes sobre interacciones farmacológicas:
- http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/562/art2.htm
- Variabilidad en el metabolismo de las drogas y su importancia clínica.pdf
- http://www.biolex.es/publica/articulo/arti_4.htm
- http://canal-h.net/webs/sgonzalez002/Farmaco/ELIMINACION.htm
- http://www.monografias.com/trabajos12/tatas/tatas.shtml
- http://www.erowid.org/psychoactives/pharmacology/pharmacology_enzymes1.shtml
- http://db.doyma.es/
CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL
http://canal-h.net/webs/sgonzalez002/Farmaco/MONOCOMPARTIMENTAL.htm
Leer más: http://www.psicofarmacos.info/?contenido=antidepresivos&farma=cymbalta-duxetin-xeristar#ixzz1PH6aeNqY
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