Acción Farmacológica:
El zolpidem es un ligando de los receptores
benzodiacepínicos no relacionado estructuralmente a las
benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente
hipnótico tanto en los animales como en el hombre. A
diferencia de otros ligados de los receptores
benzodiacepínicos, el perfil farmacológico del zolpidem es
dominado por los efectos sedativo-hipnóticos con débiles
propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes.
Aunque el zolpidem produce muchos efectos
farmacológicos en común con las benzodiacepinas, el perfil
farmacológico global del compuesto difiere sustancialmente
de los hipnóticos benzodiacepínicos (midazolam, triazolam y
flunitrazepam). Diversos efectos farmacológicos del zolpidem
(sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante)
son antagonizados por los antagonistas benzodiacepínicos Ro
15-1788 y CGS 8216.
Esto indica que es necesaria la función normal de los
sitios de reconocimiento benzodiacepínicos para la acción
del zolpidem, éste tiene una interacción directa en este
sitio, ha sido demostrado por estudios in vitro que
el zolpidem desplaza la ligadura de diversos ligados
benzodiacepínicos de su sitio de reconocimiento central
pero no del periférico. En los estudios se demostró
claramente que el zolpidem se comporta como un agonista
pleno, siendo 4 veces más potente en desplazar al diacepam-H3
ligado al receptor benzodiacepínico tipo 1 (wl) que al
ligado al receptor tipo II (w2).
Una serie de estudios experimentales parecerían
indicar que el receptor tipo I es responsable de la sedación
y el tipo II de los efectos miorrelajantes de las
benzodiacepinas. En apoyo de este punto de vista, el
zolpidem-H3,
se fija con elevada afinidad a los sitios de reconocimiento
benzodiacepínicos cerebrales que poseen la distribución
regional de los receptores tipo I. Por otra parte, se ha
sugerido que la potente acción hipnótica del zolpidem está
relacionada con una fuerte facilitación de la
neurotransmisión mediada por GABA.
El receptor benzodiacepínico es parte de un complejo
supramolecular que incluye un receptor GABA, un ionóforo de
cloro y un sitio picrotoxinina/barbiturato el hallazgo de
que el GABA acrecenta la ligadura del zolpidem-H3,
corresponde a una interacción bien establecida descrita para
la ligadura de benzodiacepinas marcadas.
Este efecto del GABA se debe a un incremento en la afinidad
del ligando por su sitio de fijación, indicando que de modo
similar a las benzodiacepinas, el sitio de reconocimiento
del zolpidem-H3
parece estar acoplado a los receptores GABA.
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Posología y forma de administración:
Zolpidem actúa rápidamente, por lo tanto, debe tomarse inmediatamente antes
de acostarse o en la cama misma.
Vía oral. Dosis: Adultos menores de 65 años: 1 comprimido de 10 mg
por día.
Adultos mayores de 65 años o con insuficiencia hepática: 1 comprimido de
5 mg por día. En todos los casos la dosis no debe exceder de 10 mg por día.
No se recomienda su uso en niños ya que no existen estudios al respecto.
Duración del tratamiento: como con todos los hipnóticos, no se
recomienda el uso prolongado, la duración del tratamiento no debiera exceder
las 4 semanas. En caso de insomnio ocasional puede ser un tratamiento de 2 a
5 días, para insomnio transitorio puede ser un tratamiento de 2 a 3 semanas.
En ciertos casos puede ser necesario prolongar el período máximo de
tratamiento; si es así se debe reevaluar primero el estado del paciente.
Formas de terminar el tratamiento: los tratamientos muy cortos no
necesitan de reducción de la dosis. La suspensión progresiva de un
tratamiento prolongado, o con dosis superiores a las recomendadas, permite
minimizar el riesgo de insomnio de rebote (ver Advertencias). Es conveniente
prevenir al paciente sobre la duración limitada del tratamiento y las
modalidades de suspensión progresiva de él. Por otra parte, se le debe
advertir la posibilidad de que se presente insomnio de rebote al suspender
el tratamiento a fin de minimizar la ansiedad que le pueden generar los
síntomas asociados a esta interrupción.
Farmacocinética:
El zolpidem demostró poseer una rápida y buena absorción
cuando se lo administró por vía oral a voluntarios sanos. Su
biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 70% para dosis de 5 mg a 20
mg. Luego de los 45 minutos de su administración se encuentra 80% a 90% de
las dosis en SNC; tiene además alta afinidad por los tejidos granulares y
graso. La unión a proteínas plasmáticas es alta y la fracción libre es
de alrededor de 8,1% en las personas sanas, de 11% en los pacientes con
cirrosis hepática y de 15% en urémicos crónicos. La biotransformación
del zolpidem sigue 4 vías principales y, como resultado final, se obtiene
10 metabolitos inactivos. 1) Oxidación del grupo fenilo, que da como
resultado un ácido carboxílico denominado metabolito I (responsable de la
metabolización de alrededor de 51,5% de la dosis). El metabolito resultante
se elimina por la orina. 2) Oxidación del grupo imidazopiridínico con
formación de otro ácido carboxílico, producto denominado metabolito II.
Metaboliza el 11,5% de la dosis administrada. 3) Oxidación del grupo amida.
Esta vía metabólica no fue hallada en seres humanos. 4) Hidroxilación del
grupo imidazopiridínico, con el resultado del metabolito X, encontrado sólo
en seres humanos. Metaboliza 10% de la dosis administrada. Luego de la
administración de 8 mg por vía intravenosa la vida media de eliminación
(v1/2) de zolpidem en voluntarios sanos es de aproximadamente 1
hora 40 minutos, (de 11/2 a 21/4 horas) el primer día
y de 1 hora 50 minutos después de 15 días de la administración diaria de
20 mg por vía oral (3,27). Entre 79% y 96% de la dosis aparecen en forma de
metabolitos inactivos en bilis, heces y orina; la eliminación renal es de
48% a 67% de la dosis oral dentro de las primeras 24 horas.
Reacciones Adversas:
Hay evidencia de efectos adversos dosis
relacionados con el uso de zolpidem, particularmente ciertos eventos del SNC;
éstos podrían en teoría ser menores si se toma el producto inmediatamente
antes de acostarse o ya en la cama. Ellos ocurren más frecuentemente en
pacientes ancianos. Somnolencia diurna, reducción de la alerta, confusión,
fatiga, cefalea, mareos, debilidad muscular, alteración de la marcha o
diplopía, reacciones paradójicas o de tipo psiquiátrico (ver Precauciones en
el empleo). Estos fenómenos ocurren predominantemente al inicio de la
terapia. Ocasionalmente se han informado otros efectos como:
alteraciones gastrointestinales, cambios en la libido, astenia, o reacciones
cutáneas. Amnesia: se puede presentar amnesia anterógrada usando
dosis terapéuticas, el riesgo aumenta a dosis más altas. Estos efectos
pueden ser asociados con una conducta inapropiada. Dependencia:
cuando zolpidem se usa de acuerdo con las dosis recomendadas, la duración
del tratamiento y las precauciones, el riesgo de que se presenten síntomas
relacionados a la suspensión o fenómenos de rebote es mínimo. Sin embargo,
en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas, o desórdenes
psiquiátricos, que usan zolpidem fuera de las recomendaciones para el uso,
se ha observado tolerancia, o fenómenos de suspensión o rebote.
La incidencia de efectos adversos fue de 6% en pacientes
que recibían una dosis de 10 mg y de 23,3% en quienes recibían 20 mg. Los
más frecuentes son: mareos y vértigos 5,2%, somnolencia 5,2%, cefaleas 3%,
náuseas y vómitos 2,5%, fatiga 2,4%, dificultades mnésicas 1,8%,
pesadillas 1,6%, confusión 1,6%, "hang-over" 1,4%, depresión
1,2%, dolores gastrointestinales 1,1% y sequedad de boca 1,1%.
Precauciones y Advertencias:
La causa del insomnio deberá identificarse cada vez
que sea posible y tratarse los eventuales factores antes de prescribir un
hipnótico. Tolerancia: se puede desarrollar alguna pérdida de la
eficacia a los efectos hipnóticos después del uso repetido de
benzodiazepinas y similares durante varias semanas. No es conveniente
aumentar la dosis. Dependencia: el uso de agentes sedantes/hipnóticos
puede llevar al desarrollo de dependencia física y psicológica. El riesgo de
dependencia aumenta con la dosis, la duración del tratamiento y la
asociación con benzodiazepinas; es mayor también en pacientes con
antecedentes de abuso de alcohol o drogas. Estos pacientes deben ser
cuidadosamente vigilados cuando reciben hipnóticos. En caso de dependencia
física la suspensión abrupta del tratamiento puede ser acompañada por
síntomas de privación tales como: insomnio, cefalea, dolor muscular,
ansiedad, tensión, agitación, confusión e irritabilidad. En casos graves se
pueden presentar los siguientes síntomas: desconexión de la realidad,
despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las
extremidades, hipersensibilidad a la luz y a todo contacto físico,
alucinaciones y crisis convulsivas. Insomnio de rebote: la suspensión
de un tratamiento hipnótico puede llevar a un síndrome transitorio, en que
reaparece de manera exagerada el insomnio que motivó el tratamiento. Se
puede acompañar de otros síntomas como alteración del humor, ansiedad y
agitación. Este síndrome aparece principalmente con la suspensión abrupta de
un tratamiento prolongado a dosis superiores a las recomendadas. Es
conveniente reducir la dosis progresivamente e informar al paciente (ver
Posología). Amnesia: los agentes hipnóticos/sedantes pueden inducir
amnesia anterógrada. Esta condición se presenta más a menudo varias horas
después de la administración del producto, por lo tanto, para reducir el
riesgo de los pacientes se debe asegurar que ellos serán capaces de tener un
sueño ininterrumpido de 7-8 horas. Reacciones paradójicas y de tipo
psiquiátrico: durante el curso del tratamiento con benzodiazepinas y
similares pueden aparecer ciertas reacciones contrarias al efecto buscado, o
de tipo psiquiátrico, como: agravación del insomnio, pesadillas,
nerviosismo, irritabilidad, agitación, agresividad, accesos de cólera, ideas
delirantes, alucinaciones, comportamiento inapropiado y otros efectos
adversos de la conducta y sonambulismo. Si esto ocurre se debe suspender el
tratamiento. Es más factible que estas reacciones se presenten en los
ancianos.
Poblaciones de riesgo: Sujetos mayores de 65 años: ver Posología.
Insuficiencia respiratoria: es conveniente tener en consideración el
eventual efecto depresor de las benzodiazepinas y similares, la ansiedad y
la agitación pueden constituir signos de alerta de una descompensación de la
función respiratoria. Depresión y psicosis: las benzodiazepinas y
similares no se recomiendan para el tratamiento de enfermedades psicóticas
ni deben ser utilizadas en monoterapia para tratar la depresión o la
ansiedad ligada a la depresión. Con estos pacientes es conveniente poner a
su disposición el menor número posible de medicamentos. Alcoholismo u
otras dependencias: se recomienda una gran prudencia si existen estos
antecedentes. Insuficiencia hepática grave: las benzodiazepinas y
similares pueden precipitar una encefalopatía. Ellas están contraindicadas.
Miastenia: la administración de zolpidem agrava los síntomas de la
miastenia. Se recomienda no utilizarlo salvo excepcionalmente y con una
estrecha vigilancia.
Embarazo y lactancia: aunque los estudios en animales no han mostrado
efectos teratogénicos o embriotóxicos, no se ha establecido la seguridad en
el uso de zolpidem durante el embarazo, en consecuencia, se deberá evitar su
uso en embarazadas particularmente durante el primer trimestre. Si por
razones médicas se administra zolpidem durante el último periodo del
embarazo o durante el parto, se pueden esperar efectos en el neonato tales
como hipotermia, hipotonía, y depresión respiratoria moderada, como producto
de la acción farmacológica del producto. Pequeñas cantidades de zolpidem
aparecen en la leche materna. No se recomienda por lo tanto, el uso de
zolpidem durante la lactancia. Si la prescripción es indispensable es
conveniente suspender la lactancia. Efectos sobre la capacidad para
conducir y utilizar máquinas: los operadores de maquinaria o conductores
de vehículos deben ser advertidos de que, como con otros hipnóticos, puede
haber un posible riesgo de somnolencia en la mañana después de la
administración.
Interacciones:
No recomendadas: ingesta concomitante con
alcohol. El efecto sedante puede aumentarse cuando el producto se usa
combinado con alcohol, esto afecta la capacidad para conducir o usar
maquinarias. Para tener en consideración: combinación con depresores
del SNC. Morfínicos (analgésicos, antitusivos y tratamientos de
sustitución) y barbitúricos: mayor riesgo de depresión respiratoria,
puede ser fatal en casos de sobredosis. Otros depresores, morfínicos,
barbitúricos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos H1 sedantes,
ansiolíticos, neurolépticos, clonidina y similares: aumento del efecto
depresor central con el uso concomitante, la alteración en la vigilancia
puede ser peligrosa para la conducción de vehículos y maquinarias.
Clozapina: aumento del riesgo de colapso con paro respiratorio y/o
cardíaco.
Contraindicaciones:
Pacientes con hipersensibilidad a
zolpidem u otros componentes de la fórmula, insuficiencia respiratoria aguda
y/o grave, insuficiencia hepática grave, miastenia, y en aquellos con
síndrome de apnea del sueño. No se aconseja el uso de zolpidem en menores de
15 años, asociado con alcohol o durante el embarazo o la lactancia.
Sobredosificación:
La eventualidad de una
poli-intoxicación se debe considerar siempre ya que puede agravar el
pronóstico. Los signos de una sobredosis con zolpidem solo, se manifiestan
principalmente por una alteración de la conciencia que puede ir desde la
somnolencia a un coma ligero. Los individuos se han recuperado completamente
con sobredosis en mono-intoxicación de hasta 400 mg. Los casos más graves se
manifiestan con ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria,
eventualmente coma, excepcionalmente la muerte. En sobredosis en que se
asocia zolpidem con otros agentes depresores del SNC, incluyendo el alcohol,
se ha señalado una sintomatología más grave de evolución a veces fatal. En
casos de sobredosis es conveniente tomar las medidas habituales de
precaución: acudir a un centro especializado, vigilancia de los parámetros
cardio-respiratorios, perfusión de soluciones adecuadas si es necesario. En
caso de una ingestión menor a 1 hora inducir el vómito si la persona está
consciente, o en su defecto, un lavado gástrico con protección de las vías
aéreas. Pasado ese período, la administración de carbón activado puede
reducir la absorción. La administración de flumazenil puede ser útil para el
diagnóstico y/o tratamiento de una sobredosis intencional o accidental con
benzodiazepinas. Sin embargo, el antagonismo del flumazenil a los efectos
del zolpidem puede favorecer la aparición de problemas neurológicos
(convulsiones). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con
los centros de Toxicología.
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